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Lors des calculs précédents de matrice de score élémentaire, on considérait que les similarités, ou les différences, avaient toutes la même importance, en leur affectant un score de 1 ou 0 respectivement. En réalité, il faut prendre en compte les ressemblaces entre deux lettres différentes, par exemple entre C et U, puisqu'il suffit d'une oxydation pour passer de la cytosine à l'uracile.